The development and manufacture of biological medicines from a company’s perspective 3900-BT1-11
Kształcenie uniwersyteckie w zakresie biologii molekularnej przygotowuje absolwentów do projektowania eksperymentów, jednak rzadko daje im możliwość poznania procesu, w którym eksperyment przekształca się w produkt. Celem tego cyklu jest wypełnienie tej luki poprzez zajęcia prowadzone przez osoby posiadające praktyczne doświadczenie w tym zakresie. Reprezentowane organizacje zostały dobrane tak, aby obejmowały cały łańcuch tworzenia wartości oraz różne rezultaty prowadzonych projektów: programy, które doprowadziły do powstania produktów stosowanych u pacjentów, projekty sprzedane innym podmiotom, projekty zakończone przed wdrożeniem oraz modele biznesowe wynikające ze sposobu finansowania sektora, a nie z rozwoju konkretnej cząsteczki. Celem przedmiotu nie jest przegląd działalności poszczególnych firm. Każdy wykład stanowi analizę przypadku dotyczącą decyzji podejmowanej w warunkach niepewności, przy niepełnych danych i ograniczonych zasobach finansowych – czyli w warunkach charakterystycznych dla większości prac translacyjnych. Studenci są zachęcani do rozróżniania problemu naukowego od problemu związanego z rozwojem produktu, ponieważ nawet prawidłowo zidentyfikowany mechanizm biologiczny nie gwarantuje powodzenia programu, a przyczyny niepowodzeń mają na tyle powtarzalny charakter, że mogą stanowić przedmiot systematycznego nauczania.
Cykl rozpoczyna się od źródła danych i materiału, na których opierają się kolejne etapy procesu – wielkoskalowych akademickich badań odkrywczych. Instytut badawczy zorganizowany wokół wspólnych platform technologicznych i danych, a nie pojedynczych laboratoriów, generuje hipotezy dotyczące celów terapeutycznych z wykorzystaniem genomiki, genetyki funkcjonalnej i biologii chemicznej na dużą skalę. Pierwsze zajęcia pokazują sposób funkcjonowania takiego środowiska, jego różnice w stosunku do tradycyjnej jednostki akademickiej oraz proces przenoszenia wyników badań do przedsiębiorstwa. Omawiane są również standardy walidacji celów terapeutycznych, od których zależą wszystkie kolejne etapy rozwoju, ponieważ cały proces opiera się na poziomie pewności – lub fałszywej pewności – uzyskanym na tym etapie.
Główna część cyklu opiera się na założeniu, że ten sam mechanizm choroby może być przedmiotem interwencji z wykorzystaniem małej cząsteczki, białka, kwasu nukleinowego, żywej komórki lub metody diagnostycznej, a wybór modalności determinuje wszystkie kolejne etapy: produkcję, ścieżkę regulacyjną, koszty wytwarzania, projekt badań klinicznych oraz pytania, na które przedsiębiorstwo musi odpowiedzieć przed pozyskaniem finansowania.
W pierwszej kolejności omawiane są terapie oparte na kwasach nukleinowych, w tym mRNA i kolistym RNA (circRNA). Zajęcia obejmują zarówno chemię samej cząsteczki – strukturę czapeczki, modyfikacje nukleozydów, sekwencję i topologię – jak i problem dostarczania, który decyduje o możliwości dotarcia cząsteczki do odpowiedniej tkanki. Studenci poznają proces przekształcania odkrycia chemicznego dokonanego w laboratorium akademickim w platformę umożliwiającą rozwój wielu wskazań terapeutycznych oraz dowiadują się, dlaczego finansowanie platformy technologicznej różni się od finansowania pojedynczego leku.
Następnie omawiane są leki biologiczne, w szczególności terapie oparte na przeciwciałach i białkach. Na ich przykładzie przedstawiane są zależności pomiędzy procesem odkrywania i inżynierią produktu a wyborem immunologicznego celu terapeutycznego. Omawiane jest również to, w jaki sposób złożoność procesu produkcji ogranicza możliwości rozwoju leku biologicznego już od pierwszych etapów, a nie dopiero podczas zwiększania skali produkcji, oraz gdzie występuje ryzyko translacyjne w sytuacji, gdy modele mysie mają ograniczoną wartość predykcyjną dla mechanizmów immunologicznych.
Terapie komórkowe i genowe obejmują zagadnienia, które zazwyczaj nie są uwzględniane w standardowym programie biologii molekularnej. Produkt może w tym przypadku stanowić populacja komórek, a nie związek chemiczny, i może być wytwarzany indywidualnie dla konkretnego pacjenta. Musi on spełniać określoną specyfikację ustaloną jeszcze przed uzyskaniem pełnych danych klinicznych. Jednocześnie rozwijany jest w ramach regulacyjnych dotyczących terapii zaawansowanych oraz zgodnie z wymaganiami dotyczącymi warunków wytwarzania, które w znacznym stopniu determinują strukturę kosztów przedsiębiorstwa.
Zajęcia dotyczące mikrobiomu przedstawiają zdefiniowaną społeczność mikroorganizmów zarówno jako potencjalny cel terapeutyczny, jak i diagnostyczny. Na tym przykładzie omawiane są szczególne trudności związane z wykazaniem zależności przyczynowo-skutkowej oraz opracowaniem powtarzalnej specyfikacji produktu.
Blok zamykają zagadnienia dotyczące diagnostyki i wyrobów medycznych. Rozwój produktów diagnostycznych przebiega zgodnie z inną logiką regulacyjną i komercyjną niż rozwój leków i opiera się m.in. na walidacji analitycznej i klinicznej, regulacjach dotyczących diagnostyki in vitro oraz decyzjach zakupowych podejmowanych przez systemy ochrony zdrowia, a nie przez osoby przepisujące leki. Omawiany jest również występujący w tym sektorze model polegający na stworzeniu i późniejszej sprzedaży przedsiębiorstwa lub technologii, który pokazuje możliwość budowania wartości bez konieczności przekształcania organizacji w komercyjną firmę farmaceutyczną.
Rozwój produktów na dużą skalę analizowany jest następnie z perspektywy uznanej, prowadzącej własne badania firmy farmaceutycznej specjalizującej się w obszarze terapeutycznym, w którym wykazanie skuteczności leczenia jest szczególnie trudne. Zajęcia obejmują zarządzanie globalnym portfelem projektów, zasady ustalania priorytetów oraz podejmowania decyzji o zakończeniu rozwoju poszczególnych cząsteczek, a także późne fazy badań klinicznych i zarządzanie cyklem życia produktu. Umiejscowienie tych zajęć po bloku dotyczącym różnych modalności jest celowe: dzięki wcześniejszej analizie konkretnych przypadków studenci mogą porównać sposób podejmowania tych samych decyzji w dwudziestoosobowym start-upie i w organizacji prowadzącej globalne badania kliniczne III fazy oraz rozpoznać, które różnice wynikają jedynie ze skali działalności, a które mają charakter zasadniczy.
Ostatni blok poświęcony jest otoczeniu, bez którego żaden z wcześniej omawianych projektów nie może dotrzeć do pacjenta, ponieważ sama wartość naukowa nie jest wystarczająca do wdrożenia wyników badań. Jedne z zajęć dotyczą instytucjonalnego systemu wspierania innowacji biomedycznych – instrumentów finansowania publicznego, niekomercyjnych badań klinicznych oraz mechanizmów translacji wyników badań w środowisku krajowym i europejskim.
Kolejne zajęcia przedstawiają rynek pracy w sektorze z perspektywy rekrutera: sposób budowania zespołów w organizacjach biotechnologicznych i medtech, rolę naukowych rad doradczych, kompetencje szczególnie poszukiwane na rynku oraz możliwości wykorzystania doświadczenia naukowego na różnych stanowiskach oferowanych przez przemysł.
Ostatnia część dotyczy środowiska interesariuszy, w którym podejmowane są decyzje dotyczące refundacji oraz kształtowane jest zaufanie społeczne. Analizowany jest sposób komunikowania i oceny dowodów naukowych w relacjach pomiędzy pacjentami, klinicystami, płatnikami, organami regulacyjnymi, mediami i administracją publiczną.
Terminy poszczególnych wykładów są ustalane z uwzględnieniem dostępności prowadzących, dlatego kolejność zajęć w ramach poszczególnych bloków może różnić się pomiędzy edycjami przedmiotu. Pierwsze i ostatnie zajęcia pozostają stałe, ponieważ konstrukcja cyklu zakłada rozpoczęcie od źródła dowodów naukowych i zakończenie na warunkach, w których dowody te są oceniane.
Koordynatorzy przedmiotu
Rodzaj przedmiotu
Tryb prowadzenia
Założenia (opisowo)
Efekty uczenia się
Wiedza – student zna i rozumie:
1. Kluczowe etapy rozwoju produktu biotechnologicznego – od wczesnej fazy odkrywczej, poprzez badania przedkliniczne i kliniczne, aż do uzyskania dopuszczenia do obrotu i komercjalizacji.
2. Główne modele biznesowe, strategie finansowania oraz modele współpracy stosowane w sektorze biotechnologicznym.
3. Ramy regulacyjne dotyczące rozwoju leków biologicznych, produktów leczniczych opartych na kwasach nukleinowych oraz terapii komórkowych i genowych na głównych rynkach.
4. Najczęstsze przyczyny niepowodzeń programów rozwoju produktów biotechnologicznych oraz sposoby zarządzania ryzykiem na poszczególnych etapach ich rozwoju.
Umiejętności – student potrafi:
1. Analizować rzeczywiste studia przypadków z sektora biotechnologicznego oraz identyfikować decyzje naukowe, regulacyjne, finansowe i strategiczne, które wpłynęły na ich rezultaty.
2. Oceniać potencjał translacyjny wyników badań na wczesnym etapie z wykorzystaniem kryteriów stosowanych w sektorze biotechnologicznym.
3. Pozyskiwać, analizować i syntetyzować informacje pochodzące z publikacji naukowych, dokumentów regulacyjnych, raportów inwestorskich oraz komunikatów przedsiębiorstw.
4. Przedstawiać w uporządkowany sposób analizę studium przypadku odbiorcom posiadającym zarówno przygotowanie naukowe, jak i osobom bez takiego przygotowania.
Kompetencje społeczne – student jest gotów do:
1. Krytycznej oceny naukowej i komercyjnej zasadności programu biotechnologicznego.
2. Merytorycznej współpracy ze specjalistami z sektora oraz formułowania uzasadnionych pytań dotyczących decyzji strategicznych, naukowych i operacyjnych.
3. Rozpoznawania i uwzględniania odpowiedzialności etycznej związanej z rozwojem produktów biotechnologicznych, w tym kwestii dostępu pacjentów do terapii, równości w dostępie do opieki oraz możliwości podwójnego zastosowania technologii.
4. Stosowania interdyscyplinarnego podejścia, integrującego aspekty naukowe, regulacyjne i biznesowe, podczas oceny decyzji podejmowanych w sektorze biotechnologicznym.
Kryteria oceniania
Zaliczenie ma formę indywidualnej pracy pisemnej, którą należy złożyć w ciągu tygodnia od ostatniego wykładu. Studenci otrzymują krótki opis realistycznego scenariusza z sektora biotechnologicznego, dotyczącego np. decyzji o przejściu programu do fazy badań klinicznych, negocjacji licencyjnych, wyboru technologii platformowej lub reakcji na wymagania regulacyjne. Zadaniem studenta jest przygotowanie uporządkowanej analizy pisemnej o objętości 800–1200 słów.
Analiza powinna wskazywać kluczowe zagadnienia naukowe, regulacyjne, finansowe i strategiczne, zawierać spójną i odpowiednio uzasadnioną argumentację oraz odwoływać się do koncepcji i przykładów omawianych podczas wykładów gościnnych. Student powinien krytycznie ocenić dostępne możliwości oraz zaproponować i uzasadnić określony sposób postępowania, posługując się precyzyjną i właściwą terminologią naukową i branżową.
Ocena będzie uwzględniać poziom i trafność analizy, jakość argumentacji, stopień wykorzystania treści omawianych podczas zajęć oraz jasność wypowiedzi. Najwyżej oceniane będą prace wykazujące samodzielne i krytyczne myślenie oraz spójne łączenie perspektywy naukowej, regulacyjnej i biznesowej.
Warunkiem zaliczenia jest zidentyfikowanie najważniejszych problemów, przedstawienie logicznego toku rozumowania oraz wykazanie się znajomością materiału omawianego podczas zajęć. Prace, które nie odnoszą się w sposób merytoryczny do przedstawionego scenariusza lub nie wykazują wystarczającego zrozumienia omawianych zagadnień, otrzymują ocenę niedostateczną.
Literatura
1) Scannell JW, Blanckley A, Boldon H, Warrington B. Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency. Nat Rev Drug Discov 2012;11:191–200. doi:10.1038/nrd3681 — PMID 22378269
2) Wouters OJ, McKee M, Luyten J. Estimated research and development investment needed to bring a new medicine to market, 2009–2018. JAMA 2020;323:844–853. doi:10.1001/jama.2020.1166 — PMID 32125404
3) DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. J Health Econ 2016;47:20–33 (doi:10.1016/j.jhealeco.2016.01.012);
4) Dowden H, Munro J. Trends in clinical success rates and therapeutic focus. Nat Rev Drug Discov 2019;18:495–496 (doi:10.1038/d41573-019-00074-z).
5) van Belkum A, Bachmann TT, Lüdke G, et al. Developmental roadmap for antimicrobial susceptibility testing systems. Nat Rev Microbiol 2020;18:299–311. doi:10.1038/s41579-020-0327-x — PMID 32055026.
6) Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet 2022;399:629–655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0 — PMID 35065702.
7) Cong L, Ran FA, Cox D, et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science 2013;339:819–823. doi:10.1126/science.1231143 — PMID 23287718.
8) Stevens AJ, Jensen JJ, Wyller K, et al. The role of public-sector research in the discovery of drugs and vaccines. N Engl J Med 2011;364:535–541. doi:10.1056/NEJMsa1008268 — PMID 21306239.
9)Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 2018;17:261–279. doi:10.1038/nrd.2017.243 — PMID 29326426.
10) Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 2005;23:165–175. doi:10.1016/j.immuni.2005.06.008 — PMID 16111635.
11) Sahin U, Karikó K, Türeci Ö. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov 2014;13:759–780 (doi:10.1038/nrd4278).
12) Cammarota G, Ianiro G, Tilg H, et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut 2017;66:569–580. doi:10.1136/gutjnl-2016-313017 — PMID 28087657.
13) O'Toole PW, Marchesi JR, Hill C. Next-generation probiotics: the spectrum from probiotics to live biotherapeutics. Nat Microbiol 2017;2:17057. doi:10.1038/nmicrobiol.2017.57 — PMID 28440276.
14) Carter PJ, Rajpal A. Designing antibodies as therapeutics. Cell 2022;185:2789–2805. doi:10.1016/j.cell.2022.05.029 — PMID 35868279.
15) Walsh G, Walsh E. Biopharmaceutical benchmarks 2022. Nat Biotechnol 2022;40:1722–1760. doi:10.1038/s41587-022-01582-x — PMID 36471135.
16) Aartsma-Rus A, Dooms M, Le Cam Y. Orphan medicine incentives: how to address the unmet needs of rare disease patients by optimizing the European remedy. Front Pharmacol 2021;12:744532. doi:10.3389/fphar.2021.744532 — PMID 34975469.
17) Butler D. Translational research: crossing the valley of death. Nature 2008;453:840–842. doi:10.1038/453840a — PMID 18548043.
18) Walsh G, Walsh E. Biopharmaceutical benchmarks 2022. Nat Biotechnol 2022;40:1722–1760. doi:10.1038/s41587-022-01582-x — PMID 36471135.
19) Bluestone JA, Buckner JH, Fitch M, et al. Type 1 diabetes immunotherapy using polyclonal regulatory T cells. Sci Transl Med 2015;7:315ra189. doi:10.1126/scitranslmed.aad4134 — PMID 26606968.
20) June CH, O'Connor RS, Kawalekar OU, et al. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science 2018;359:1361–1365. doi:10.1126/science.aar6711 — PMID 29567707
21) Levine BL, Miskin J, Wonnacott K, Keir C. Global manufacturing of CAR T cell therapy. Mol Ther Methods Clin Dev 2017;4:92–101. doi:10.1016/j.omtm.2016.12.006 — PMID 28344995.
22) Vamathevan J, Clark D, Czodrowski P, et al. Applications of machine learning in drug discovery and development. Nat Rev Drug Discov 2019;18:463–477. doi:10.1038/s41573-019-0024-5 — PMID 30976107.
23) Nelson MR, Tipney H, Painter JL, et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet 2015;47:856–860. doi:10.1038/ng.3314 — PMID 26121088.
24) Minikel EV, Painter JL, Dong CC, Nelson MR. Refining the impact of genetic evidence on clinical success. Nature 2024;629:624–629. doi:10.1038/s41586-024-07316-0 — PMID 38632401.
Recomended books:
1) Hill RG, Rang HP (eds). Drug Discovery and Development: Technology in Transition. Elsevier, 3rd ed., 2021. — The single best overview of the technical pipeline; recommended as the course's main reference.
2) Crommelin DJA, Sindelar RD, Meibohm B (eds). Pharmaceutical Biotechnology: Fundamentals and Applications. Springer, 5th ed., 2019. — Biologics, formulation and delivery; supports L4, L6, L9, L12.
3) Walsh G. Biopharmaceuticals: Biochemistry and Biotechnology. Wiley. — Manufacturing-oriented treatment of protein therapeutics; use alongside the Biopharmaceutical benchmarks series.
4) Strohl WR, Strohl LM. Therapeutic Antibody Engineering. Woodhead/Elsevier, 2012. — Detailed reference for L6; dated on formats, still sound on principles.
5) Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL, Reboussin DM, Granger CB. Fundamentals of Clinical Trials. Springer, 5th ed., 2015.
6) Drummond MF, Sculpher MJ, Claxton K, Stoddart GL, Torrance GW. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. Oxford University Press, 4th ed., 2015.
7) Shimasaki C (ed). Biotechnology Entrepreneurship: Leading, Managing and Commercializing Innovative Technologies. Academic Press, 2nd ed., 2020.
8) Simon F, Giovannetti G. Managing Biotechnology: From Science to Market in the Digital Age. Wiley, 2017..
9) Onetti A, Zucchella A. Business Modeling for Life Science and Biotech Companies. Routledge, 2014.
10) Goldacre B. Bad Pharma: How Medicine Is Broken, and How We Can Fix It. Fourth Estate, 2012.
11) Kinch MS. A Prescription for Change: The Looming Crisis in Drug Development. University of North Carolina Press, 2016.
12) Werth B. The Billion-Dollar Molecule: The Quest for the Perfect Drug. Simon & Schuster, 1994 (and its sequel The Antidote, 2014).
13) Isaacson W. The Code Breaker. Simon & Schuster, 2021.
14) Mukherjee S. The Gene: An Intimate History. Bodley Head, 2016.